中国中医科学院西苑医院建院七十多年来，一直秉承临床和科研相结合的办院传统，在老一辈杰出科学家的引领下，持续围绕重大慢病防治和中医药传承创新开展系统研究。当前，国家高度重视中医药科技创新，西苑医院科研团队围绕心血管疾病重大临床需求，不断推动中药复方现代化和作用机制解析取得新进展。

近日，西苑医院付建华、刘建勋团队联合中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所孙桂波团队，在国际药理学期刊《Pharmacological Research》（新锐一区top，IF：12.2）发表题为“Targeting Hsc70-mediated mitochondrial-lipid droplet crosstalk via Ginsenoside Rb2 promotes post-infarction cardiomyocyte regeneration”的研究论文。该研究首次揭示了人参皂苷Rb2可通过特异性靶向Hsc70，调控线粒体-脂滴互作，解除成年心肌细胞细胞周期重启的“代谢刹车”，从而促进心肌梗死后心肌细胞再生和心功能恢复。

心肌梗死后心力衰竭是目前导致全球心血管疾病高发病率与死亡率的重要原因之一。成年哺乳动物心肌细胞通常被认为是终末分化细胞，在受损后再生能力极弱，导致丢失的心肌细胞难以被有效补充。虽然现有治疗策略能够改善缺血和血流动力学状态，但仍难以从根本上解决心肌细胞不可逆丢失这一核心问题。

近年来，心肌细胞能量代谢重编程被认为是调控心肌再生的重要因素。其中，线粒体与脂滴之间的接触不仅参与脂肪酸转运和能量供应，也可能深度影响心肌细胞命运。然而，线粒体-脂滴互作如何连接能量代谢与心肌细胞周期重启，此前仍缺乏明确的分子机制。

图1. 图形摘要

研究团队首先在心肌梗死动物模型中观察到双参宁心方(SSNX)的显著心肌保护作用。实验表明，SSNX能够明显改善心梗后大鼠心功能，缩小梗死面积并降低心肌纤维化程度。同时，血清心肌损伤明显下降，ATP水平得到改善。免疫荧光结果显示，SSNX处理后BrdU?Nkx2.5?心肌细胞显著增加，提示其不仅能够保护受损心肌，还可能促进成年心肌重新进入增殖状态。这一发现将SSNX的作用认识，从传统的“改善心肌损伤”进一步拓展至“促进心肌再生”。

图2. 双参宁心方改善心肌梗死后心功能并促进心肌细胞增殖

为解析SSNX促进心肌修复的机制，研究团队开展代谢组学和转录组学联合分析。结果显示，SSNX主要调控心梗后脂质代谢异常，并显著影响细胞周期和DNA复制相关通路，CDK1、MCM5、AURKB等分子被识别为重要调控节点，提示能量代谢重编程与心肌细胞周期重启密切相关。

进一步机制研究发现，Hsc70可能是连接脂质代谢与细胞周期调控的关键分子。Hsc70可与Mfn2相互作用，参与维持线粒体-脂滴接触；SSNX能够削弱Hsc70-Mfn2结合，下调Hsc70表达，并上调CDK1、MCM5等细胞周期蛋白。该结果提示，Hsc70介导的线粒体-脂滴互作可能是限制成年心肌细胞再生的“代谢刹车”，而解除这一限制或是促进心梗后心肌再生的重要机制。

图3. 双参宁心方通过Hsc70-Mfn2轴调控线粒体-脂滴互作与细胞周期进程

为了明确SSNX中的关键活性成分，研究团队通过靶向筛选、分子对接、生物层干涉技术和分子动力学模拟发现，人参皂苷Rb2可直接结合Hsc70，且Hsc70-Rb2复合物具有较好稳定性。进一步动物实验显示，Rb2单独干预即可改善心梗后心功能，减轻心肌纤维化和梗死损伤，减少心肌损伤标志物释放，并促进BrdU?心肌细胞增加。透射电镜结果提示，Rb2还可调控线粒体与脂滴接触状态，说明其促再生作用与细胞器互作重塑密切相关。

图4. 人参皂苷Rb2直接结合Hsc70并调控线粒体-脂滴互作

为了验证Hsc70是否为Rb2发挥作用的关键靶点，研究团队构建了AAV9介导的Hsc70过表达模型。结果显示，Hsc70过表达加重心梗后心功能障碍、心肌纤维化和梗死损伤，并抑制BrdU?心肌细胞增加及CDK1、MCM5表达；Rb2虽可部分改善上述改变，但其保护和促再生效应被明显削弱，说明Hsc70是Rb2介导心肌再生的重要必要靶点。

进一步研究还表明，Rb2可改善氧糖剥夺/复氧损伤后心肌细胞的收缩功能；60例冠心病稳定型心绞痛患者的回顾性分析也显示，SSNX相关干预在炎症指标、硝酸甘油使用及心电图ST段压低等方面具有积极改善作用，为其临床转化提供了支持。

图5. 人参皂苷Rb2对新生大鼠心肌细胞氧糖剥夺/再复后的作用

该研究创造性地将传统中药药理学、代谢组学、转录组学、结构生物学、生物物理学和AAV9靶点验证相结合，系统阐明了人参皂苷Rb2靶向Hsc70，调控线粒体-脂滴互作，促进心肌梗死后心肌细胞再生的科学内涵。

本研究获得国家自然科学基金、中国中医科学院西苑医院能力提升项目等项目资助支持。

供稿：基础医学研究所

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